7 au 11 mars 2022 : Première Université de Printemps de recherche en oncologie pédiatrique

Cinq journées passionnantes au sujet des cancers pédiatriques, initiées par les chercheurs du réseau Reac4Kids au service des patients, des familles et des associations. Compte tenu de la crise sanitaire, elles se sont déroulées en visio-conférence. Cinq thèmes ont été abordés, conduits par la Dr Marie Castets du CRCL et du Centre Léon Bérard de Lyon :
  • Etre complémentaires et collaborer pour aller plus vite et plus loin
  • Pourquoi la recherche prend-elle du temps
  • Que sait-on des cancers des enfants et des jeunes
  • Soigner plus et soigner mieux
  • Les grands projets du réseau


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LUNDI 7 mars : réunion d'information générale

ÊTRE COMPLÉMENTAIRES ET JAMAIS DANS LA CONCURRENCE. COLLABORER POUR ALLER PLUS VITE ET PLUS LOIN.

En rappel : Du biologiste au patient, il existe 3 types de recherche en engrenages et indispensables,
                La recherche fondamentale : départ de tout, basée sur des hypothèses, elle étudie en laboratoire la cellule tumorale cancéreuse, comment elle évolue dans son milieu.
                La recherche translationnelle : elle travaille sur des échantillons recueillis sur des patients et cherche à développer de nouvelles solutions thérapeutiques à partir des découvertes faites en laboratoire.
          La recherche clinique : son rôle est d'évaluer sur les patients les nouveaux traitements proposés pour parvenir à leur autorisation de mise sur le marché, ou le refus de cette autorisation.

La recherche fondamentale a pris beaucoup de retard en France.
Mais 2018 voit la création du réseau React4Kids dans le but de rassembler le maximum d'équipes de chercheurs  tant en recherche fondamentale qu'en recherche translationnelle. React4Kids n'est pas une association mais un outil de travail, une mise en commun de toutes les expertises scientifiques pour parvenir à la découverte de nouveaux traitements d'une maladie reconnue d'une très grande complexité.
L'idée est née d'avoir des données les plus exhaustives possibles sur les signatures moléculaires des tumeurs pédiatriques existant tant dans les équipes de recherche que sur le Web, pouvoir toujours en ajouter et pouvoir les partager.
Pour y parvenir, sous l'impulsion de l'INCa (Institut National du Cancer), Share4Kids a été créé. C'est une espèce "d'entrepôt de stockage" de ces données. Son but : faire avancer la recherche par le constat que : "la genèse des données doit être collective, le partage de ces données doit être collectif, l'effort doit ensuite être mis sur l'utilisation de ces données".
La gestion de cette base de données est assurée par des équipes d'informaticiens et de bioinformaticiens permettant d'analyser les données spécifiques par rapport aux questions que se posent les chercheurs qui les sollicitent. Elle fonctionne grâce au financement acquis lors d'évènements impulsés par Une Nuit pour 2500 Voix, rassemblement national auquel participent aujourd'hui plus de 70 associations et parents.

Questions - réponses :
  • N-y a-t-il que des chercheurs dans ce réseau ?

  • Non : il est capital de travailler main dans la main avec des cliniciens, avec la Société Française des Cancers de l'Enfant (SFCE), avec l'industrie pharmaceutique et plus récemment avec des épidémiologistes afin, au-delà de l'augmentation des connaissances, déployer des outils thérapeutiques pour parvenir au médicament.

  • Quels sont vos outils de communication ?

  • Les chercheurs ont initié cette 1ère université de printemps, au service des patients et des familles ainsi que des associations.
  •   Développer la présence sur les réseaux sociaux avec … de jeunes et futurs chercheurs !

En conclusion :

Aujourd'hui, "la certitude que le cancer de l'enfant est une maladie tellement complexe impose, pour plus d'efficacité, la nécessité de développer cette synergie et faire des efforts de discussion pour aboutir à de nouveaux médicaments pédiatriques.

Demain il faudra avancer, innover, évoluer, changer de façon de penser et d'agir, de folie pour avancer … pour cela la recherche a aussi besoin d'une jeune génération motivée".

Mardi 8 mars : 2ème jour de l'Université de printemps


POURQUOI LA RECHERCHE PREND-ELLE DU TEMPS ?

Principale explication, la complexité des tumeurs liée à l'hétérogénéité et à la plasticité des cellules tumorales. C'est, entre autres.
  • l'hétérogénéité est à deux niveaux : "inter patient" (on peut dire "une tumeur, un patient") et intra tumorale : on sait depuis 10-15 ans que les cellules tumorales sont très diverses, avec des caractéristiques différentes.
  • la plasticité des cellules qui peuvent être de différents types mais aussi passer d'un type à l'autre.
C'est cette complexité qui entraîne les phénomènes de résistance.

LES LEVIERS EN LABORATOIRE POUR COMPRENDRE ET CONTOURNER CES DIFFICULTÉS.

En 3 étapes, comment développer en laboratoire des modèles pour y parvenir ?
Il faut :
  • d'abord recueillir des cellules pour le laboratoire après un prélèvement chez le patient. Les chicanes administratives peuvent nécessiter un temps allant de plusieurs mois à plusieurs années. Chicanes liées à la protection de l'anonymat du patient.
  • ensuite, reconstituer au laboratoire un environnement le plus proche possible de l'environnement tumoral dans le corps humain tout en tenant compte des facteurs de croissance chez les enfants.
  • cultiver les cellules dans un environnement en 3 dimensions (depuis peu) au lieu de 2 dimensions pour approcher le plus possible les caractéristiques des tumeurs d'origine.
Cette recherche, fondamentale, est indispensable pour accroître les connaissances et créer des outils pour les recherches précliniques et cliniques. Elle a permis de développer de nombreux modèles (appelés tumoroïdes).
Pour exemple, en soumettant les tumoroïdes à des traitements, le chercheur peut étudier leurs réactions et quelles sont les cellules qui résisteront afin de parvenir à contourner ces résistances par des stratégies plus efficaces.

Pour parvenir à ces avancées il faut en parallèle d'importants développements technologiques de pointe. Ceux-ci sont en cours : imagerie, marquage des cellules, …
Pour exemple : les marquages permettent, par la couleur, de suivre les cellules dans le temps, de les compter et de prédire quelles seront leurs réactions au traitement.

Questions-Réponses

Notion de temporalité entre recherche et traitement .

  • Il faut encore une dizaine d'années pour arriver au traitement de l'enfant à partir de la molécule .
Sur un objectif de 5 à 10 ans un espoir se fait avec la médecine dite de "précision" par la création de "bio-banques" représentant une importante hétérogénéité d'un type de cancer et retrouver chez un patient à quel traitement il est susceptible de répondre (après avoir criblé sur cette banque de très nombreux traitements potentiels).
  • Le développement purement clinique pour passer du médicament de l'adulte au médicament de l'enfant est de 5-6ans. L'objectif des cliniciens est de le ramener à une durée de quelques mois. Y arriveront-ils d'ici 3 ou 4 ans ?


En conclusion

Si les oncologues ont un enjeu de disponibilité immédiate des médicaments avec un gain en efficacité, c'est en collaborant que les 3 recherches essaient de gagner du temps.
Les découvertes récentes sur les différences des tumeurs entre les patients ainsi que l'hétérogénéité et la plasticité de leurs cellules la possibilité de les modéliser en laboratoire pour les étudier dans le temps amènent maintenant à affirmer que pour un même patient on aura différents traitements et probablement des combinaisons de traitements dans le temps.

INTERVENTION

Difficultés monter une équipe.
Dans une équipe, moins de 20 % du personnel est payé par l'état. Le reste est financé par des budgets trouvés pour financer un projet déterminé. Or, face à la complexité des cancers pédiatriques, il est capital de monter des équipes présentant de grandes expertises et pérenniser ces personnels. Les difficultés sont nombreuses, allant du salaire (peu séduisant car inférieur au privé) à l'obligation de faire des embauches en CDD (impossibilité de faire un CDI sur un projet de recherche dont la durée est limitée par les appels d'offre), en passant par la lourdeur des démarches administratives.



Mercredi 9 mars : troisième journée de l'Université de printemps


QUE SAIT-ON DES CAUSES DES CANCERS DES ENFANTS ET DES JEUNES ?

Connaître la "CELLULE D'ORIGINE" pour mieux connaître et mieux guérir.

La " cellule d'origine " :
Au cours d'une division cellulaire, la molécule d'ADN est copiée : les deux cellules filles ont le même matériel génétique que la cellule mère.
La "cellule d'origine" est celle dans laquelle s'est formée, lors de la division, une altération génétique (d'une partie de l'ADN) pour différentes raisons. Cette altération induit une lésion précancéreuse qui pourra se transformer en cancer. La plupart des altérations de copie ne développent pas de cancer (restent "silencieuses") mais peuvent expliquer pourquoi, chez l'enfant, certains types de cancers apparaissent à certains moments de leur développement (par exemple pour les cancers de l'os au moment où les cellules de l'os se multiplient, …).
La recherche fondamentale permet maintenant, à partir d'une cellule saine, d'introduire des mutations pour, à partir de la cellule d'origine obtenue, reconstituer pas à pas comment on obtient des cellules cancéreuses qui ressemblent à celles des patients*. On peut alors les étudier, comprendre comment le cancer s'initie, pour mieux trouver comment l'attaquer par des cibles thérapeutiques et étudier la toxicité de ces cibles sur les tissus sains.
*précisé mardi dans " Les Leviers "

LES CAUSES DE L'ALTÉRATION GÉNÉTIQUE :

Elles peuvent être environnementales ou parfois dues au "hasard"
  • Environnementales : actuellement, des équipes de recherche (biologistes, informaticiens, épidémiologistes) étudient la capacité des composés de polluants à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. Les mécanismes, très complexes, sont encore à préciser. Le but est de trouver de nouvelles préventions et/ou de nouvelles thérapies.
Au laboratoire on cherche à soumettre des cellules non cancéreuses à des altérations génétiques souvent retrouvées et /ou à des polluants (par exemple avec les pesticides) pour étudier la capacité de ces composés à transformer une cellule normale en cellule cancéreuse. Les mécanismes sont complexes et la disponibilité de bio-informaticiens primordiale. Ils recherchent des marqueurs dans ces cellules exposées aux polluants et le résultat est transmis (depuis peu) aux épidémiologistes. Ces derniers déterminent si cette signature d'exposition trouvée dans la cellule du laboratoire est retrouvée chez le patient et éventuellement mettent en corrélation cette signature avec l'exposition d'environnement du patient.
Tous ces mécanismes en sont à leurs début mais eux seuls pourront amener des progrès dans le futur.
  • Le "hasard" : il est dû à une erreur accidentelle de copie de l'ADN lors d'une division cellulaire.

En conclusion

Si les causes sont très complexes, connaître l'origine et la cause des cancers permettra de pouvoir mieux les traiter et mieux les prévenir. La mise en commun des travaux des différentes équipes est un grand pas vers les réponses.

Questions-Réponses

  • Les médicaments, la radiothérapie peuvent-ils induire des cancers plus tard ?
  • "Des équipes travaillent depuis peu sur sur la toxicité des traitements utilisés car oui, des effets secondaires liés à la radiothérapie peuvent se retrouver plus tard.
Pour aujourd'hui, si on supprime la radiothérapie, les traitements actuels n'ont plus la même efficacité. On cherche dans l'immédiat à trouver un équilibre entre efficacité et toxicité."

  • Quel est le délai pour les résultats sur les recherches à propos des polluants ?
  • "De 1 à 3 ans pour un enfant. Plus s'il y a un effet de plusieurs polluants. Il y a encore beaucoup de choses à découvrir. … ovules et spermatozoïdes peuvent porter des traces de molécules polluantes. Qu'en est-il pour le foetus ? ... Pourquoi 2 enfants dans le même environnement ne déclenchent-ils pas tous les deux des cancers ? ... pourquoi les systèmes immunitaires ne fonctionnent-ils pas de la même façon chez les 2 enfants ? ..."



Jeudi 10 mars : quatrième journée de l'université de Printemps


SOIGNER PLUS ET SOIGNER MIEUX

80% des enfants atteints de cancer guérissent mais malheureusement encore 60% avec des séquelles parfois nombreuses et /ou invalidantes  (étude de 2018).

L'objectif est de soigner PLUS (pour les 20 % à guérir) et MIEUX pour limiter ou éviter les séquelles.
Pour cela, aujourd'hui, chercheurs et cliniciens sont persuadés de la nécessité de travailler main dans la main pour chercher, proposer puis tester.
A côté de la recherche "conventionnelle" existant depuis 20-30 ans, de nouvelles approches se développent, entres autres l'approche de repositionnement de médicaments.

  • La recherche conventionnelle est sur le déclin, avec un coût de plusieurs centaines de millions d'euros (voire plus) sur une durée de 15 ans pour développer un médicament.

Le "repositionnement de nouvelle génération" se développe depuis une dizaine d'années. Son but : trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Parmi les milliers de médicaments déjà autorisés dans le monde pour toutes formes de pathologies, l'un d'entre eux pourrait-il avoir un intérêt dans une pathologie oncopédiatrique ?  À la suite d'une découverte fortuite parue en 2008, la recherche étudie si en associant les bétabloquants aux traitements de chimiothérapie l'efficacité de ces derniers serait augmentée. Un résultat très positif sur le cancer du sein a permis d'obtenir des financements pour tester cette hypothèse sur des modèles de cancers pédiatriques. C'est le domaine de la recherche translationnelle. Celle-ci, étendue ensuite à la recherche clinique a amené à constater que l'on pouvait diminuer les doses de chimiothérapie sans en altérer l'efficacité. Une quinzaine de d'essais cliniques sont en cours dans ce domaine (deux en France, dont l'intervenant).
Aujourd'hui, entre les premiers essais en laboratoire et l'obtention d'un médicament, un budget inférieur à 2 millions d'euros pour une durée de 6 ans suffit. Toxicité et efficacité sont étudiés au cours de cette recherche, testées ensuite par les cliniciens.
Ces recherches, sont faites en réseau dans de nombreux centres en France et en Europe pour augmenter le nombre de patients et ainsi raccourcir la durée de la recherche - d'où l'importance de React4Kids -.Les échanges internationaux se heurtent encore à des difficultés.

Questions-Réponses

Un échange très fourni et riche sur de nombreux cas de pathologies cancéreuses présentées par les participants ont amené des informations aussi passionnantes que diverses :

  • Non, les bétabloquants ne "marchent" pas encore sur tous les cancers.

  • Soigner mieux serait-il aussi soigner avec de nombreuses molécules à faibles dosages ? Des essais cliniques faits actuellement pour certains cancers avec une chimiothérapie plus fréquente à doses plus faible semble aussi efficace et moins moins toxique.

  • L'immunothérapie pour les enfants a du mal à être utilisée car les cellules tumorales pédiatriques subissent peu de mutations.

  • Problématique des médicaments : les médicaments anciens peuvent être remplacés par des génériques et donc deviennent peu intéressants pour les laboratoires pharmaceutiques. Par contre l'immunothérapie, récente, a vu le budget des laboratoires considérablement augmenté et ces derniers investissent tout aussi considérablement dans la recherche de ces traitements.
Cependant une recherche pour essayer d'augmenter l'efficacité de l'immunothérapie chez les enfants n'a pas encore trouvé de financement.

Et dans l'avenir ?

Il y a source d'un bel d'espoir aujourd'hui, pour les cancers pédiatriques, avec les "carticelles". Il s'agit de "cellules du patient récupérées, transférées en laboratoire, traitées et réinjectées chez le patient pour qu'elles viennent attaquer les cellules tumorales".

Le but ultime des chercheurs et cliniciens est le rêve de voir un jour disparaître la chimiothérapie en oncopédiatrie …

Vendredi 11 mars : cinquième et dernier jour


Vendredi 11 mars

MIEUX MODÉLISER POUR MIEUX COMPRENDRE

Deux présentations de modèles du nouveau grand projet du réseau, le premier étant l'investissement dans le partage des données (voir le 1er jour).

-modèles animaux : présentation par une équipe qui étudie ce qui se passe lors de la formation de cellules et leurs dérégulations dans l'embryon et dans le fœtus pour remonter à l'origine des cancers prénatals.
Exemple est donné sur le neuroblastome. On sait maintenant que ce cancer pourrait avoir une origine bien en deçà de la naissance car des cellules pouvant évoluer peuvent apparaître dès la 4ème semaine après la gestation puis matûrer  bien après la naissance.
L'impossibilité de travailler à partir de cellules prélevées dans l'embryon humain a amené la recherche fondamentale à développer un "modèle animal" en travaillant sur l'embryon de poule dans son œuf. Ce modèle permet de récapituler comment les cellules tumorales se développent, prolifèrent, migrent et comment l'environnement de ces cellules contribue à la formation de métastases. "Cela va permettre de comprendre quels sont les comportements des cellules tumorales et en quoi ils sont différents des tissus sains. On pourra peut-être alors un jour trouver des moyens de s'attaquer aux cellules tumorales sans toucher aux tissus sains". Les recherches préclinique et clinique pourront alors prendre le relais.

  • modèles cellulaires , modèles de culture in vitro : ces modèles en cours de développement sont en 3D. À partir d'un petit échantillon d'une tumeur prélevée chez un patient, puis cultivé dans des conditions de culture adéquates, on peut comprendre pourquoi et comment la tumeur se forme, quelles cellules résistent aux traitements. Voir tumoroïdes (2ème jour).

Suivent des échanges à bâtons rompus
Quelques idées retenues mais non développées ici :

  • On est dans la recherche des "outils" disponibles et, à partir d'eux, soit repartir en recherche fondamentale (exemple donné : trouvé un gène intéressant et vouloir l'approfondir) soit aller en préclinique en cherchant de nouvelles molécules.

  • Il y a une vraie nécessité de comprendre comment les cellules vont évoluer c'est à dire connaître les facteurs du corps qui vont avoir une action (facteurs de croissance, hormones, …), ainsi que le micro-environnement dans lequel elles se trouvent ...

  • Les modèles animaux ont un avantage : on peut suivre les étapes précoces de la mutation alors que sur l'échantillon humain les mutations ont déjà évolué.
D'où l'importance d'une "biobanque" de modèles. Grâce à complémentarité de ces modèles, les chercheurs peuvent aujourd'hui mieux comprendre. Ils peuvent également chercher pourquoi des cellules ont des réactions différentes en face de le même thérapie ("ça marche ou ça ne marche pas"). Toutes ces approches permettront aux laboratoires d'aller un jour vers de la médecine plus personnalisée.

PARTAGER LES DONNÉES

La BIO-INFORMATIQUE permet de trouver la masse des données existantes, de les trier, les analyser.
Share4Kids est la première plateforme développée en France au service des chercheurs en cancérologie pédiatrique, avec une interface de mise à leur disposition. Des bio-informaticiens récoltent toutes les données publiques, les mettent en forme, les trient … Puis d'autres analysent ces données avec les équipes de React4kids pour aider à répondre à des questions sur des sujets de recherche, mettre en place des modèles, … Cette étape est pratiquement terminée.
L'idée est de créer un emplacement à la disposition de tous les chercheur de React4Kids pour essayer de répondre à des questions posées, alors qu' il y n'a que 5 ans la recherche se faisait à l'intérieur de chaque équipe avec des données non partagées.
A la question " pourquoi avoir tant attendu ? "
la réponse obtenue proposa 2 raisons : l'évolution permanente des technologies et le coût financier. Grâce à l'apport de l'INCa (Institut National du Cancer) et à 2500 Voix, Share4Kids met à disposition en France toutes les publications existantes sur le sujet et traitées par les bio-informaticiens de React4Kids. Elle met aussi à l'usage exclusif des membres du réseau (et sous certaines conditions) les données non encore publiées (phase 1 en voie d'achèvement).
La phase 2 s'ouvrira sur l'international mais les soucis de règlementations diverses sont nombreux. Le dossier est à l'étude.

En conclusion

C'est en comprenant à partir de quand une cellule normale se transforme en cellule tumorale que l'on pourra aussi mieux comprendre comment se fait cette transformation, pourquoi elle se fait, pourquoi les cellules tumorales sont hétérogènes, quelles sont les cellules qui résisteront aux traitements, ....
La route est longue encore mais les modélisations apportent une nouvelle façon d'aborder les cancers pédiatriques et non plus lecancer pédiatrique. Elles vont permettre aux chercheurs et à leur complémentarité d'avancer plus vite et mieux.
















































































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